Bondegårdseffekten og immunologisk mangelsykdom

Barn som vokser opp på bondegårder, er lite rammet av allergi sammenlignet med barn i dagens bymiljø (1,2,3,4). Grunnen til denne bondegårdseffekten er mest sannsynlig at immunsystemet er bedre tilpasset landlige omgivelser enn miljøet i byer (5,6,7,8). Hos barn på bondegården går immunsystemet mye sjeldnere til angrep på ufarlige stoffer (allergener) i omgivelsene enn hos barn i urbane strøk.

Frikobling av mennesker fra jord: Årsaken til astma- og atopi-epidemien?
_{J Allergy Clinical Immunology (2006) Vol 117 334-344}

Vår tids kanarifugler

Kanarifuglen varslet gruvearbeiderne om farlig luft i kullgruven. Allergi er vår tids kanarifugler. Noe er alvorlig galt når immunsystemet reagerer på ufarlige stoffer (allergener) i maten og omgivelsene som om de skulle være reelle farer (infeksjoner). Tiltak mot slike immunologiske feilgrep har stort sett gått ut på å fjerne støv og skitt, og sørge for at maten er fri for allergener. Men plagene er blitt verre med årene.

Omgivelsene i urbane strøk samsvarer ikke lenger med det naturmiljøet som mennesket er blitt tilpasset opp gjennom tidene (9,10,11). Bymennesket kommer i for liten grad i kontakt med mylderet av mikrober som finnes i ikke-forurenset jord og drikkevann, og i husdyr.

Økningen i forekomsten av astma og allergi i vestlige land, har skjedd samtidig med økningen av alle de andre livsstilssykdommene. Det gjelder diabetes, fedme, nevrologiske lidelser (depresjon, anoreksi, autisme, Parkinsons o.fl.) og inflammatoriske tarmsykdommer (IBD, IBS, Crohns). Felles for alle disse ikke-smittsomme sykdommene er kronisk tarmbetennelse (inflammasjon), økologisk ubalanse i tarmfloraen (mikrobiell dysbiose) og immunologiske feil-reaksjoner. 

Tap av opprinnelig natur

Mens livsstilssykdommene har økt i omfang, har kostholdet, boforholdene og livsstilen blitt stadig mer ulike det som gjaldt på bondegårdene folk flyttet fra. I tillegg er folk blitt mer engstelige for mikrober, til tross for at det store flertallet av hundretusener ulike mikrobearter beskytter oss mot de som er farlige. Men mange tenker ikke på det, eller vet det ikke.

Nærkontakten med et variert mikrobeliv gir immunsystemet den naturlige treningen det trenger for ikke å gå til angrep på harmløse stoffer i maten og miljøet, eller på kroppen selv. Det er derfor i tråd med øko-immunologisk tankegang når folk velger å kompensere for tapet av kontakt med opprinnelig natur ved å ta kosttilskudd som immunsystemet trenger for å utvikle seg normalt.

Det kan bli nødvendig å gi kosttilskudd til erstatning for tapet av naturstoffer og mikrober som menneskets immunsystem er blitt tilpasset gjennom evolusjonen
_{(Immunology Today, 19(3), 114-116, 1998)}

Hygiene og renhold

Hygiene og renhold er nødvendig for å hindre spredning av smittsomme sykdommer. Men de mikrobielle økosystemene som menneskets immunsystem trenger for å fungere normalt, må ikke ta skade av renholdet. Såpe og vann er bra, men ikke alskens bakteriedrepende stoffer i hygieneprodukter, rengjøringsmidler og matvarer. De kan forstyrre det naturlige samspillet mellom immunsystemet og mikrobene som holder oss friske, og som hindrer immunsystemet i å løpe løpsk. Det er gode grunner til at melk blir pasteurisert i våre dager. Men – på den andre siden – upasteurisert helmelk motvirker astma (1).

Immunsystemet overvåker miljøet

Hvite blodceller har nærkontakt med mikrobene i kroppens slimhinner og på huden. De samme cellene «analyserer» sammensetningen av mikrober og andre stoffer som pustes inn, svelges med drikkevannet og maten, og som kommer i kontakt med huden. Immunsystemet har opp gjennom tidene tilpasset seg nærkontakten med rike, varierte og naturlige økosystemer. Men dette naturlige samspillet er blitt forstyrret i renvaskete bymiljø.

Gjennom hundretusener av år har immunsystemet utviklet seg sammen med naturlige mikrobielle økosystemer – og blitt avhengig av disse for å fungere
_{Nature Reviews: Immunology Perspectives Nov. 2002, vol 2 No 11 p.881-888}

Økologisk sammenbrudd (mikrobiell dysbiose) 

Mangfoldet av bakteriearter i tarmen hos folk i den urbaniserte verden er mye lavere enn hos folkeslag som fortsatt lever som jegere og sankere (12), og sannsynligvis også sammenlignet med våre forfedre. I tillegg har forholdet mellom nøkkelartene forandret seg – på en svært uheldig måte. Aerobe bakteriearter (vokser best i nærvær av oksygen) er for eksempel blitt dominerende mens strikt anaerobe arter (vokser bare i fravær av oksygen) er blitt utkonkurrert (13). De første er forbundet med ikke-smittsomme sykdommer, de siste beskytter mot inflammasjoner i tarmen ved at de produserer organiske syrer som tarmcellene bruker til egen-produksjon av energi. En gjennomgang av litteraturen på området viser at den aller viktigste syreprodusenten (Faecalibacterium prausnitzii) er enten sterkt redusert eller helt utradert i tykktarmen hos mennesker med livsstilsykdommer. Det samme gjelder for mennesker med HIV/AIDS (14) og Covid-19 (15).

Mennesker har ikke lenger tilstrekkelig kontakt med naturlige mikrobielle økosystemer og naturstoffer som immunsystemet er avhengig av

Mikrobiell dysbiose vil i seg selv føre til inflammasjon i tarmen, og samtidig forverre og opprettholde inflammasjon forårsaket av mat og miljø, og av tarminfeksjoner. Denne selvforsterkende vonde sirkelen er vanskelig å bryte. Dysbiose forårsaker inflammasjon og inflammasjon fører til dysbiose. Det er kanskje forklaringen på at det ikke eksisterer noen mirakelkur mot ikke-smittsomme, vestlige livsstilssykdommer.

Tilsetningsstoffer i ferdigmat

Noen tilsetningsstoffer i industriprodusert ferdigmat forårsaker inflammasjon i tarmen (16,17) og opprettholder dermed mikrobiell dysbiose. Uten å begrense inntaket av mat med slike tilsetningsstoffer, vil det være vanskelig å oppnå tiltenkte helseeffekter av probiotika (levende mikrober), prebiotika (næring for antatt gunstige tarmmikrober), postbiotika (produkter dannet etter vekst av mikrober, FMT (transplantering av avføring, og ACHIM (tilførsel av tarmmikrober dyrket i laboratoriet).

Dette er produkter som brukes i den hensikt å motvirke dysbiose, men med svært varierende resultater, kanskje fordi kostholdet forårsaker og opprettholder inflammasjon i tarmen. 

Kontakt med jord

Ikke-forurenset, naturlig jord inneholder et større antall ulike mikrobe-arter enn noe annet økosystem. Det er derfor naturlig å tenke seg at jord er kilde til mikrober som slår seg ned i tarmen. Men slik er det ikke. Mikrober i jord etablerer seg ikke i tarmen, og mikrobene som kommer ut med avføringen, går raskt til grunne i jord. Kontakten med jord har likevel stor helsemessig betydning (18,19) og typiske jordbakterier og jordlevende mycelsopp bidrar til at immunsystemet utvikler seg normalt og reagerer rasjonelt på allergener.

Kontakt med jord fører til at tarmen modnes bedre
_{(Anaerobe 2017 Jun: 45:31-39).}

Trangen til å spise jord

Både dyr og mennesker har trang til å spise jord. Hos mennesker er dette mest påfallende hos barn, men ofte også hos gravide kvinner. Siden jordspising, kalt geofagi, er så utbredt i dyreriket, er det grunn til å tro at det er en adferd som er biologisk gunstig. Hvis ikke ville den ha blitt sortert ut gjennom evolusjonsprosessen. Forsøk har vist at mus som hadde jord i buret var mindre utsatt for astma enn andre mus, og erfaringer med mennesker i jegersamfunn viser at kontakten med jord er gunstig.

I vestlige samfunn er ikke geofagi medisinsk forsvarlig. Jord i urbane strøk kan inneholde høye nivåer av miljøgifter og andre forurensninger. Landbruksjord som har vært gjødslet med nitrat-rik kunstgjødsel har et annet mikrobeinnhold enn naturjord, og den kan også inneholde rester av plantevernmidler, som for eksempel det antimikrobielle ugrasmidlet glyfosat (RoundUp). Dette vil man unngå ved å erstatte jord med rensede, sterile jordstoffer.

Jordstoffer forsterker naturlig immunitet og hindrer inflammasjon

Sterile preparater av den typiske jordbakterien Mycobacterium vaccae (Note *) motvirker allergiske lidelser og stresstilstander (20), og hindrer inflammasjon forårsaket av bakterietoksiner (LPS) som produseres av patogene tarmbakterier (22,23).

Mikrobene i tarmen påvirker hjernefunksjonen (24). Ved å forhindre inflammasjon i tarmen vil også inflammasjon i hjernen kunne forhindres. Det er derfor forventninger til at anti-inflammatoriske, drepte mykobakterier vil motvirke depresjon, autisme, anoreksi og andre nevrologiske lidelser (25,26).

Det er sammenheng mellom mikrobe-sammensetningen i tarmen og depresjon, nervøsitet, og spiseforstyrrelser
_{(Psychiatr Clin North Am. 2019 March)}

Celleveggene hos jordlevende sopp inneholder immunmodulerende (aktiverende/dempende) beta-1,3/1,6-glukan. Virkemåten for denne gruppen naturstoffer er beskrevet i større detalj (27,28) enn for preparater av mykobakterier (Note **).

Allerede i 2005 ble det vist at beta-1,3/1,6-glukan fra soppcellevegger styrer immunsystemet i anti-inflammatorisk retning (29) og motvirker allergi. Beta-1,3/1,6-glukan gitt oralt til forsøksdyr motvirker toksisiteten av injisert bakterietoksin (30,31) og demper inflammasjonen forårsaket av tarminfeksjon (32). Det betyr at beta-1,3/1,6-glukan gitt som kosttilskudd, vil kunne forhindre/redusere skadelige konsekvenser av ´lekk tarm´. Tarmen lekker når den er betent, og da vil endotoksiner (LPS) fra tarmen gå over i blodet. Det fører til blodforgiftning (sepsis), i verste med dødelig utfall. Covid-19-viruset forårsaker lekk tarm og fører til at LPS fra tarmbakterier kommer inn i blodbanen. Det resulterer i ukontrollert hyper-inflammasjon, noen ganger med dødelig utfall (33).

Beta-1,3/1,6-glukaner har i årtier vært i bruk verden over som kosttilskudd for mennesker, og som sykdomsforebyggende middel for både kjæledyr og produksjonsdyr. Evnen til å motvirke både LPS-indusert inflammasjon og mikrobiell dysbiose, har fått fornyet oppmerksomhet innen husdyrholdet (34). 

Anti-inflammatorisk stimulering av immunforsvaret

Både mykobakterier og beta-1,3/1,6-glukaner påvirker umodne makrofager og dendrittiske celler slik at de utvikler seg til hjelpeceller (Th1-celler) som holder inflammasjoner i sjakk og dermed forhindrer immunsystemet i å løpe løpsk og skade kroppen selv (35,36). Denne kontrollen med at inflammasjonen ikke skal bli for kraftig, går ikke ut over immuncellenes evne til å bekjempe infeksjoner. Det er denne finjusteringen av immunsystemet som er kommet i ulage hos mennesker med astma, allergi og andre livsstilssykdommer.

Alt som forhindrer og demper kronisk inflammasjon, reduserer risikoen for livsstilssykdommer

Infeksjonsbeskyttelse og opptrent immunitet

I løpet av de siste 10 årene har studier av den infeksjonsbeskyttende virkningen av mykobakterie-ekstrakter og beta-1,3/1,6-glukaner ført til at noen sentrale dogmer i immunologien står for fall. Det er ikke lenger riktig at det bare er den delen av immunsystemet som lager antistoff og blir aktivert av vaksiner (spesfikk immunitet), som «husker» og beskytter mot tidligere infeksjoner. Både mykobakterier og beta-1,3/1,6-glukaner gir opphav til en annen, og minst like viktig, form for immunologisk hukommelse (37), kalt opptrent immunitet («trained immunity»). Den består i at det medfødte immunsystemet utvikler ekstra forsterket forsvar mot tidligere infeksjoner, samtidig som forsvaret (naturlig immunitet) mot alle infeksjonssykdommer blir styrket.

“Trained immunity“ åpner for nye generasjoner av vaksiner og gir muligheten til å dempe inflammasjoner som gir autoimmune sykdommer  
_{Semin Immunol (2016) Oct;28(5):425-430}

Opptrent immunitet er ikke knyttet til produksjon av antistoff mot en bestemt infeksjon. Den er derimot avhengig av at immunsystemet holdes i konstant beredskap gjennom nærkontakten med mykobakterie-strukturer og beta-1,3/1,6-glukaner. Begge deler er molekylstrukturer som bare finnes i den mikrobielle verden og som derfor er pålitelige alarm-signaler på mulig infeksjon.

Økosøytikum i jord

I tillegg til stoffer som samvirker med immunsystemet, inneholder jord én – kanskje flere – komponenter som regulerer samspillet mellom mikrober i et økosystem av humane tarmbakterier. Dette er nylig oppdaget og stoffet med slik virkning har fått betegnelsen økosøytikum. Det verken hemmer eller stimulerer tarmbakterier enkeltvis, men påvirker konkurransen mellom artene når de lever sammen. Det holder sykdomsdisponerende tarmbakterier i sjakk og stimulerer sykdomsforebyggende arter i samme økosystem. Disse oppdagelsene er omtalt i Universitetet i Oslos nyhetsmagasin Apollon (38) og beskrevet i detalj i et patentdokument (39). 

Behandling av immunologisk mangelsykdom

I tidligere tider fikk menneskets immunsystem de «utfordringene» det trenger for ikke å reagere hensiktsløst på innbilte farer. Derfor var immunologiske feil-reaksjoner som fører til astma, allergi og andre ikke-smittsomme sykdommer, mye sjeldnere den gang enn nå for tiden. Slik er det fortsatt i stor grad på bondegårder – som drives økologisk. Folk i urbane samfunn lider derimot av immunologiske mangelsykdommer. For å unngå dette kan det være fornuftig å ta kosttilskudd som kan kompensere for tapet av mikrobielle økosystemer og naturstoffer som gir immunsystemet riktig stimulans. Det er en helt annen tankegang enn den som dominerer farmasøytisk industri.

Folk i urbane samfunn lider av immunologiske mangelsykdommer

Den øko-immunologiske tankegangen går ut på at folk i stor grad selv kan unngå de grunnleggende årsakene til dagens livsstilssykdommer, mens farmasøytisk industri er mest tjent med å utvikle medikamenter som virker på symptomene på hver enkelt av disse sykdommene.

Inflammasjoner i tarmen er fellesnevneren for alle livsstilssykdommene. Skal man kunne komme årsakene til livs, er det derfor nødvendig å identifisere og unngå mest mulig av det som utløser og vedlikeholder inflammasjonene. Pro-inflammatoriske hjelpestoffer av typen karragenan og carboksymetylcellulose i ferdigmat, er blant disse. I tillegg er planteoljer med høyt innhold av n6-fettsyrer (eks. solsikke- og soyaolje) inflammasjonsdrivende. Det ekstremt høye inntaket av disse oljene bør derfor reduseres og erstattes med n3-fettsyrer (marine oljer) og mettet dyrefett, f.eks. melkefett.  

Inflammasjonen i betent tarmvev fører til at oksygenforbindelser, inkludert nitrogenoksyder, kommer inn i tarmen. Det fører til raskere vekst av bakterier (aerobe/fakultativt anaerobe) som kan bruke disse forbindelsene for mer effektiv energiproduksjon. Samtidig vil bakterier som ikke tåler slike oksygenforbindelser (anaerobe) bli skadelidende og etter hvert død ut. De første er forbundet med dårlig tarmhelse, de siste bidrar til produksjon av organiske syrer som tarmcellene bruker i egen energi-produksjon.

Den viktigste produsenten av organiske syrer i tarmen (Faecalibacterium prausnitzii) er enten utradert eller kommet i ekstremt mindretall hos folk med livsstilssykdom. Det samme gjelder folk med histamin intoleranse (egen bloggartikkel), alvorlig covid-19 og HIV/AIDS. Denne bakterien er ekstremt følsom for oksygen og oksygenholdige forbindelser. Det er derfor vanskelig å få den til å vokse opp igjen uten å forhindre tarm-inflammasjon. Men det har vist seg jordstoffet som har fått betegnelsen økosøytikum beskytter denne bakterien mot oksygen og får den i tillegg til å vokse selv om det er oksygen til stede i lave nivåer (mikro-aerofilt). Det kan forventes at antioksidanter, som fjerner reaktive oksygenforbindelser som dreper anaerobe tarmbakterier, også vil bidra til at denne mest følsomme tarmbakterien overlever og vokser opp igjen i betent tarm.   

Kosttilskudd som demper kronisk inflammasjon, reduserer risikoen for livsstilssykdommer

Inflammasjon og mikrobiell dysbiose i tarmen henger sammen i en vond sirkel. Inflammasjon fører til dysbiose og dysbiose forsterker inflammasjonen. Denne selvforsterkende sykdomsmekanismen kan neppe brytes uten at det gripes inn samtidig på flere områder, som disse:

• Forhindre kronisk inflammasjon
• Unngå matvarer med pro-inflammatoriske tilsetningsstoffer
• Unngå matvarer med høyt innhold av n6-rike planteoljer
• Unngå histamin-rike matvarer
• Redusér bruken av antimikrobielle kjemikalier
• Økosøytikum og pro-/prebiotika

–  Favorisér anti-inflammatoriske (gunstige) og demp sykdomsdisponerende bakterier i mikrobielle økosystemer

• Immunmodulerende mikrobielle stoffer 
• Favorisér anti-inflammatorisk immunreaksjonen (Th-1)
• Styrk medfødt infeksjonsforsvar
• Aktivér naturlig og opptrent immunitet
• Vitaminer/mikronæringsstoffer

– Vitamin D (sollys), vitamin C, sink og selén  

• Antioksidanter

Sekundære plantestoffer i økologisk dyrket plantekost

Alt som kan forhindre og dempe kronisk inflammasjon vil redusere risikoen for livsstilssykdommer

Noter

*) Det skremmer kanskje noen at jordlevende mykobakterier er i slekt med bakterien som fører til tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis), men de er harmløse.

**) Beta-1,3/1,6-glukaner er blitt framstilt i ren form og det har derfor vært mulig å studere virkemåten uten påvirkning av andre komponenter. Ekstrakter av mykobakterier derimot, består av mange forskjellige og ekstremt komplekse molekylstrukturer som er innvevd i hverandre, og som derfor ikke har vært mulig å studere enkeltvis i ren form.

Utvalgte referanser

1. Pechlivanis S og von Mutius E (2020) Effect of Farming on Asthma. Narrative Review. Acta Medica Academica;49(2):144-155
2. von Mutius E (2022) From observing children in traditional upbringing to concepts of health. In: Rook GAW, Lowry CA (eds) Evolution, biodiversity and a reassessment of the hygiene hypothesis. Springer, pp 1–26
3. Holbreich M et al. (2012) Amish children living in northern Indiana have a very low prevalence of allergic sensitization. J Allergy Clin Immunol 129:1671–1673
4. Stein MM et al. (2016) Innate immunity and asthma risk in Amish and Hutterite farm children. N Engl J Med 375:411–421
5. Alvarez J et al (2022) Gut microbes and health. Gastroenterología y Hepatología 44 519-535
6. Corbett S et al (2018) The transition to modernity and chronic disease: mismatch and natural selection. Nature Reviews Genetics Vol 19, 419
7. Amato K R og Carmody R N (2023) Gut Microbial Intersections with Human Ecology and Evolution. Annual Rev. Anthropology 52:295–311
8. Prescott S L (2020) A butterfly flaps its wings Extinction of biological experience and the origins of allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 125 528e534
9. Dawud LM et al (2023) Evolutionary Aspects of Diverse Microbial Exposures and Mental Health: Focus on «Old Friends» and Stress Resilience. Curr Top Behav Neurosci 61:93-117
10. Blackwell A D (2022) The ecoimmunology of health and disease: The hygiene hypothesis and plasticity in human immune function.  Annu. Rev. Anthropol. 51: 401-18
11. Winter S.E og Bäumler A.J. (2023) Gut dysbiosis: Ecological causes and causative effects on human disease. PNAS Microbiology Vol. 120 No. 50
12. Segata N (2015) Gut Microbiome:Westernization and the Disappearance of Intestinal Diversity. Curr Biol Jul 20;25(14):R611-3.
13. Litvak Y et al (2017) Dysbiotic Proteobacteria expansion: a microbial signature of epithelial dysfunction. Curr Opin Microbiol Aug 4; 39:1-6.
14. Parbie P K et al (2021) Dysbiotic Fecal Microbiome in HIV-1 Infected Individuals in Ghana. Front Cell Infect Microbiol, May 18:11:646467.
15. Yin Y S (2022) Alterations of the fecal microbiota in relation to acute COVID-19 infection and recovery. Mol Biomed Dec; 3: 36
16. Naimi S et al (2021) Direct impact of commonly used dietary emulsifiers on human gut microbiota. Microbiome 9:66 https://doi.org/10.1186/s40168-020-00996-6
17. Borsani B etal (2021) The Role of Carrageenan in Inflammatory Bowel Diseases and Allergic Reactions: Where Do We Stand? Nutrients Sep 27;13(10):3402
18. Kim S-O et al (2022) Psychophysiological and Metabolomics Responses of Adults during Horticultural Activities Using Soil Inoculated with Streptomyces rimosus: A Pilot Study. Int. J. Environ. Res. Public Health, 19, 12901
19. Seon-Ok Kim et al (2022) Physiological responses of adults during soil-mixing activities based on the presence of soil microorganisms: a metabolomics approach. J Amer Soc Hort Sci 147:135–144
20. Holbrook E M et al (2023) Mycobacterium vaccae NCTC 11659, a Soil-Derived Bacterium with Stress Resilience Properties, Modulates the Proinflammatory Effects of LPS in Macrophages. Int. J. Mol. Sci. 24, 5176
21. Reber SO et al (2016) Immunization with a heat-killed preparation of the environmental bacterium Mycobacterium vaccae promotes stress resilience in mice. PNAS (www.pnas.org/cgi/doi/10.173/pnas.1600324113)  The Rockefeller University, New York.
22. Strygin AV et al (2020) Mycobacterium vaccae Lysate Induces Anti-Allergic Immune Response In Vitro. Bulletin of Experimental Biology and Medicine volume 170, pages 226–229
23. Galland L (2014) The Gut Microbiome and the Brain. J Med Food 17 (12)1261–1272
24. Sterrett JD et al. (2022) The influence of the microbiota on brain structure and function: implications for stress-related neuropsychiatric disorders. In: Rook GAW, Lowry CA (eds) Evolution, biodiversity and a reassessment of the hygiene hypothesis. Springer, pp 267–345
25. Yong Fan et al (2023) The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice. Nature Microbiology volume 8, pages 787–802 (2023)
26. Raa J (2015) Immune modulation by non-digestible and non-absorbable beta-1,3/1,6-glucan. Microbial Ecology in Health & Disease 2015, 26: 27824
27. Castro E D M et al (2021) Beta-1,3/1,6-Glucans and Immunity: State of the Art and Future Directions Mol. Nutr. Food Res.65, 1901071
28. Cengiz K et al (2005). Effects of glucan treatment on the Th1/Th2 balance in patients with allergic rhinitis: a double-blind placebo-controlled study. Eur Cytokine Netw Jun;16(2):128-34
29. Sandvik A et al (2007) Oral and systemic administration of beta-glucan protects against LPS-induced shock and organ injury in rats. Clin Exp Immunol; 148: 168-77.
30. Johansen et al (2009) Methods of treating or preventing inflammatory diseases of the intestinal tract. Patent: International Publication Number WO 2009/063221 A2; 2009.
31. Zhou J et al (2023) Yeast cell-wall polysaccharides improve immunity and attenuate inflammatory response via modulating gut microbiota in LPS-challenged laying hens. J Biol Macromol 1:224:407-421
32. Tsounis E P (2023) Intestinal barrier dysfunction as a key driver of severe COVID-19. World Journal of Virology March 25; 12(2): 68
33. Mourits VP et al. (2016) Trained immunity as a novel therapeutic strategy. Current Opinion in Pharmacology 2018, 41:52–58
34.  https://www.apollon.uio.no/artikler/2019/3_tarmflora.html
35. Raa J et al (2019/2023) Deconstructed soil composition. Patent (11) 346800 (13) B1